MEME KANSERİNİN TEDAVİSİNDE YENİLİKLER

Kadınlarda en sık görülen kanser türü, meme kanseridir. Kadınlardaki meme kanserine yol açan risk faktörleri arasında, ailede birinci derecedeki yakınlarında meme kanseri bulunması ve erken yaşta adet görmek, ileri yaşta adetten kesilmek (geç menopoz), aşırı kilo almak, menopozda kontrolsuz hormon kullanmak gibi hormonal faktörler sayılabilir. Birinci derecede akraba deyince anne, kızı ve kızkardeşi akla gelmelidir. Genetik meme kanserlerine yaklaşık %10-15 oranında rastlanmaktadır. BRCA1 ve BRCA2 genleri, kalıtımsal meme/yumurtalık kanseri sendromundan sorumlu genlerdir. Kalıtımsal ya da ailevi meme kanseri tanımlamasında, aile içinde çok sayıda kadında meme ve/veya yumurtalık kanseri görülmesi, genellikle 20’li ve 30’lu yaşlarda hastalığın ortaya çıkması ve iki taraflı meme kanseri hastalarının varlığı dikkati çekmektedir. Bu tanımlamaya uyan, çok yüksek genetik risk taşıyan hanımlara, doğumlarını tamamladıktan sonra koruyucu amaçlı yumurtalıkların alınması ve yine koruyucu amaçlı iki memenin içlerinin boşaltılması (cilt ve meme başını koruyucu mastektomi) önerilebilir.

Meme kanserinin erken tanınması, şifa şansını arttırmaktadır. Meme kanseri için tarama mammografisi çekilmesine 40 yaşından itibaren başlanmaktadır. Düzenli mamografi çektiren kişilerde, bu yöntem ile, daha memede kitle belirmeden önce kanser tanısı konulabilmektedir. Yüksek riskli hastalarda, mamografiye ek olarak meme ultrasonografisi ve magnetik rezonans (MR) ile görüntüleme önerilmektedir. Daha yeni olarak “tomosentez” ile görüntüleme yöntemi kullanıma girmiştir. Bu yöntemde, memeden tomografi gibi ince kesitler alınmaktadır. Klinik çalışma sonuçlarına göre, lezyonun görünürlüğü artmakta, sınır değerlendirilmesi kolaylaşmakta, tarama için geri çağırma ve yakın takip oranı azalmakta, lezyon lokalizasyonu daha iyi yapılmaktadır. İstanbul’da birkaç merkezde kullanılmakta olan bu görüntüleme yöntemi ile erken tanı olanakları artmaktadır.

Mamografi çekildiğinde, bazen “mikrokalsifikasyon” adı verilen minik kireçlenmekle odakları görülebilmektedir. Bu odaklar, erken bir meme kanserinin habercisi olabilmekte  ve bu odaklardan görüntüleme eşliğinde biyopsi alınabilmektedir. Biyopsiler, genellikle ultrasonografi eşliğinde alınmakla beraber, gelişmiş MR teknolojisi ile de, yalnız MR ile saptanan lezyonlardan da biyopsi alınabilmektedir.

Bazen de, elle muayenede fark edilemeyen bu küçük odaklar, telle veya radyoaktif madde ile işaretlenerek, cerrahi girişimle çıkartılmaktadır. Telle işaretlendiğinde birkaç saat içinde, radyoaktif madde ile işaretlendiğinde ise bir gün içinde cerrahi işlemin gerçekleştirilmesi gerekmektedir. Biyopsi sonucuna göre, kanser olduğu gözlenen lezyonlar, daha geniş olarak çıkartılmakta ve bu arada koltuk altı lenf bezleri de kontrol edilmektedir.

Günümüzde,  bazı özel durumlar dışında, memenin yalnızca sınırlı bir bölümü çıkartılmakta ve koltuk altına da eskisi kadar geniş bir girişim yapılmamaktadır.

Bu amaçla, ‘’sentinel lenf nodu biyopsisi’’ denilen bir yöntem kullanılmaktadır. Bu yöntemde, memedeki kanserli bölgeye, özel bir mavi boya veya radyoaktif bir madde enjekte edilerek, bu boyanın veya radyoaktif maddenin koltuk altına yayılması ve boyadığı lenf bezlerinin (sentinel lenf nodu) çıkartılarak incelenmesi esastır. Eğer bu lenf bezlerinde kanser hücresine rastlanmazsa, koltuk altına ek girişim yapılmasına gerek kalmamaktadır. Böylece, kolda şişme gibi bir istenmeyen bir soruna olanak tanınmamaktadır. Ancak, kanser hücrelerinin lenf bezlerine geçtiği saptanan olgularda, ikinci bir operasyonla bu lenf bezlerinin tümünün temizlenmesi, yani aksillar küraj yapılması gerekmektedir.

Bazen de tümör oldukça büyük olabilir veya meme başında içeri çekilmeye, meme cildinde şekil ve renk değişikliğine, iltihabi belirtilere yol açabilir. Bu durumda, cerrahi girişim öncesinde kemoterapi uygulanarak, tümör küçültülür ve cilt değişiklikleri düzeltilir ve daha sonra cerrahiye verilir. Geçtiğimiz yıl içinde, bu hasta grubunda oldukça başarılı tedavi sonuçları açıklandı. Özellikle, yüksek riskli HER2 onkogen ekspresyonu taşıyan hastalarda, hedefli tedaviler (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib gibi) eşliğinde yapılan uygulamalarla tümörün tamamen gerileyebileceği gösterildi. Hormona duyarlı tümörlerde, hastanın yaşı ve mevcut diğer hastalıkları dikkate alınarak, bu tümör küçültme işlemi, hormon tedavisi ile uygulanabilir.

Ancak, hastalık başka organlara sıçramışsa, bir başka deyişle metastaz yapmışsa, cerrahi uygulamadan vazgeçilerek, sistemik tedavi ve gerektiğinde de radyoterapi uygulanması önerilir. Yani, hastalığın tanı anındaki bölgesel yaygınlığı (meme ve koltuk altı) ve diğer organlara yayılım durumu dikkate alınarak tedavi şekli belirlenmektedir. Bu yaygınlık durumunu, hastalığın evrelendirilmesi şeklinde tanımlamaktayız.

Meme kanserinin sistemik bir hastalık olduğu, tanı anında bile mikrometastazların var olduğu kabul edilmektedir.

Bu nedenle, son 30 yıldır, erken evre meme kanserinin cerrahi tedavisine ek olarak, mikroskopik metastazları yok etmeğe  hedefleyerek yapılan koruyucu (adjuvan) kemoterapi ve hormonoterapi ile hem hastalıksız sağkalım ve hem de genel sağkalım oranlarında belirgin artış sağlanmıştır. Yakın zamanda bunlara bir de biyolojik tedavi eklenmiştir. Uygun bir adjuvan tedavi planlamasında, bazı faktörlere dikkat edilmektedir. Hastanın yaşı, tümörün çapı, koltuk altındaki metastatik lenf nodu sayısı, hormon reseptörlerinin (estrojen reseptörü, kısaca ER ve progesteron reseptörü, kısaca PR) ekspresyonu, hastanın mevcut diğer hastalıkları ve HER2/neu gen ekspresyonu hastalığın gidişatını ve tedavi şeklini belirleyen  parametreler arasında yer almaktadır. Hormon reseptörü taşımayan meme kanseri olgularında antiöstrojen tedaviden yararlanılmadığı gibi, HER2/neu gen ekspresyonu bulunmayan meme kanseri olgularında da trastuzumab adlı biyolojik tedaviden fayda beklenemez. Daha yakın zamanlarda ise, tümörün gen profiline bakılarak, hastalığın risk belirlemesi daha ayrıntılı bir şekilde ortaya konulmaktadır. Bu yöntemle, koruyucu tedavi gereksinimi olan grupların daha net bir şekilde belirlenmesine çalışılmaktadır. Maliyeti oldukça yüksek olan bu yöntem, “adjuvan tedavi konusunda kararsız kalınan” olguları yönlendirmek için, hekimlere önemli bir destek sağlamaktadır.

Tedavi seçiminde, tümörün biyolojik özellikleri çok önem kazanmaktadır. Moleküler ve patolojik özellikler dikkate alınarak 3 tip meme kanseri tanımlanmaktadır; HER2/neu geni bulunan hastalık, hormon reseptörleri (ER, PR) ve HER2/neu gen ekspresyonu bulunmayan (bazaloid) hastalık ve ER pozitif hastalık. Adjuvan tedavide hedeflere göre biyolojik tedavi planlaması yapılmaktadır. Örneğin ER pozitif hastalara hormon tedavisi önerilirken, ER negatif hastalar bu tedaviden yararlanmamaktadır. Trastuzumab HER2 pozitif hastalıkta oldukça etkili olmaktayken, HER2 negatif hastalarda fayda sağlamamaktadır. Trastuzumab, meme kanserlerinin %20-25’inde varlığı saptanan HER-2/neu onkogenine karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikordur. Damar yoluyla kullanılmaktadır ve hem koruyucu tedavide, hem de yaygın hastalıkta faydalı olduğu kanıtlanmıştır. Bu ilaca direnç kazanan hastalarda, ağız yoluyla kullanılmakta olan ‘’lapatinib’’ adlı daha yeni bir ilaç kullanıma girmiştir. Lapatinib’in etki mekanizması, trastuzumabtan farklı olup, hormon tedavisine karşı gelişen direncin kırılmasında da rol oynadığı gösterilmiştir.

Meme kanserinde ilk koruyucu (adjuvan) kemoterapi çalışmaları 1970’li yıllarda Avrupa’da, Bonadonna ve arkadaşlarının çalışmalarıyla başlamıştır. Bu çalışmada, kemoterapi alan hastalarda, hem hastalıksız, hem de genel sağkalımın oldukça anlamlı şekilde arttığı gösterilmştir. Arkasından, Fisher ve arkadaşlarının yaptığı Amerika çalışmasında da, adjuvan kemoterapinin sağkalımı uzattığı açıklık kazanmıştır. Adjuvan kemoterapi ile, ameliyatlı meme kanserli hastalarda yaş, lenf nodlarının durumu, hormon reseptörlerinin durumu, menopoz durumu farkı olmaksızın nüks riski azalmaktadır.

Ancak, kemoterapinin yarattığı mutlak üstünlük, nüks riskine bağlı olarak değişmekte ve ileri yaşlarda azalmaktadır. Optimal adjuvan kemoterapi süresi, 4-6 aydır. Tedavi seçimi yaparken, ilaç yan etkilerine ve hastanın mevcut diğer hastalıklarına dikkat edilmelidir. Kemoterapiye bağlı yan etkilerin çoğu geçicidir; saç dökülmesi, bulantı, kusma, halsizlik, ishal ya da kabızlık, adet düzensizlikleri, tırnak ve cilt değişiklikleri bunlar arasında yer almaktadır. Ayrıca, kemoterapiye bağlı yan etkiler arasında, erken menopoz riskinin var olduğu akılda tutulmalıdır. Tedavi sırasında üzerinde en fazla durulan konulardan biri, infeksiyon hastalıklarına karşı alınacak önlemlerdir. Tedavi sırasında, geçici kemik iliği baskılanması ve bunun yaratabileceği infeksiyon hastalığı riskleri akılda tutulmalıdır. Özellikle tedaviye yeni başlayanlarda haftalık kan sayımları izlenmekte, gerekirse kemik iliğinin çalışmasını uyaracak ilaçlar kullanılmaktadır. Vücut ısısının yükseldiği durumlarda uygun antibiyotiklerin kullanılması gerekmektedir.

Kemoterapisi tamamlanan hastalar arasında, hormon reseptörleri taşıyanlara, kemoterapi bittikten sonra hormon tedavisi önerilmektedir. Menopoza girmemiş olan hastalara 5 yıl süreyle, bir selektif antiestrojen olan tamoksifen verilmektedir. Ayrıca 40 yaşın altında olan hanımlara da, en az 2 yıl süreyle, yumurtalık fonksyonlarını geçici olarak durduracak ilaçlar kullanılmaktadır. Menopozdaki hastaların adjuvan hormon tedavisinde tamoksifen kullanılabilmekle beraber, aromataz inhibitörü başlığı altında, farklı bir antiestrojen tedavi seçeneği de sunulmaktadır. Bugün kullanmakta olduğumuz 3 çeşit aromataz inhibitörü vardır; anastrazol, letrozol ve eksemestan. Aromataz inhibitörleri, ya tek başına 5 yıl, ya 2-3 yıl tamoksifen tedavisinin ardından 2-3 yıl, ya da 5 yıllık tamoksifen tedavisi tamamlandıktan sonra 5 yıl daha uzatılmış aduvan tedavi olarak kullanılmak üzere planlanmaktadır. Bu ilaçların kullanılması sırasında jinekolojik muayenelerinin düzenli olarak yapılması, osteoporoz yönünden hastaların yıllık olarak kontrol edilmesi ve özellikle aromataz inhibitörü kullananlarda serum kolesterol düzeylerinin takibi gerekmektedir. Tamoksifene bağlı karaciğerde yağlanma, ateş basması, çok nadir de olsa rahim kanseri, damar tıkanıklıkları ve görme bozuklukları olabileceği akılda tutulmalıdır. Aromataz inhibitörü ile tedavi görenlerde ise, kas ve kemik ağrılarının ortaya çıkabileceği ve osteoporoz riskinin artabileceği, kan kolesterol düzeylerinin artabileceği, gene ateş basması ve terleme gibi şikayetlerin görülebileceği bilinmelidir.

Erken evre (evre I ve evre II) meme kanserinin tedavisinde kemoterapiye ek olarak, uygun hastalara radyoterapi de önerilmektedir. Meme koruyucu cerrahi uygulanan tüm hastalar, koltuk altı lenf bezine metastaz yapmış olanlar veya tümör çapı 5 santimetreden büyük veya cilde yayıldığı saptanmış olanlar, radyoterapi yapılması için uygun adaylardır. Radyoterapi, hastalığın bölgesel kontrolünü arttırmakta ve sağkalıma katkıda bulunmaktadır. Yeni geliştirilen radyoterapi planlama ve uygulama cihazları ile, 3-boyutlu planlamalar yapılmakta, akciğer ve kalp gibi göğüs kafesinde yer alan organları koruyarak ışın tedavisini gerçekleştirmek, cildi yan etkilerden korumak mümkün olmaktadır.

Radyoterapi sonrasında kozmetik ve fonksiyonel olarak da sorun yaşanmamaktadır. 65 yaş üzeri hanımlarda 6 hafta yerine 3 haftalık radyoterapi uygulamalarının, yaşam kalitesini arttırdığı ve sonuçlarının da iyi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, küçük tümörü olan ve koltuk altı lenf bezlerine yayılım olmayan, seçilmiş hastalar için kısmi meme ışınlamalarına başlanmıştır.

Uzak organ metastazı ile başvuran veya takipleri sırasında metastaz saptanan hastalara da, tümör özelliklerine, metastaz bölgesine ve hastanın yaş ve menopoz durumuna bakılarak tedavi yapılmaktadır. Evre IV hastalık olarak tanımlanan bu hastalarda, organ fonksiyonlarına göre farklı tedavi şekilleri önerilmektedir.

Bunlar kemoterapi, hormon tedavisi, biyolojik tedaviler ve radyoterapi olarak sıralanabilir. Metastazlı hastalığın tedavisinde, yaşam kalitesinin iyi olmasına önem  verilmekte ve buna dikkat edilerek tedavi planlaması yapılmaktadır.  Hormon reseptörü taşıyan meme kanseri olgularında tedaviye, hormon tedavisiyle başlanması tercih edilmektedir. Bu ilaçlar arasında, tamoksifen, LHRH analogları, aromataz inhibitörleri, fulvestran gibi antiestrojen  ilaçlar, progesteron türevleri sıralanabilir. Çeşitli sitotoksik ilaçlar, tek başlarına veya iki ya da 3 ilaç birlikte kombine olarak kullanılmaktadır. Tedaviyi seçerken, birbirleriyle uyumlu ilaçların bir arada kullnılmasına dikkat edilmektedir. Çok belirgin şikayeti olmayan hastalarda tek ilaç ile kemoterapi önerilirken, şikayetleri fazla olan hastalarda, çok ilaçlı tedaviler tercih edilmektedir. HER2/neu onkogen ekspresyonu olan hastalara, kemoterapiye ek olarak trastuzumab, trastuzumaba dirençli olanlara da lapatinib adlı hedefe yönelik, biyolojik tedaviler eklenmektedir.

Metastaz yapmış meme kanseri tedavisindeki yüksek etkili tedavilere rağmen hastaların hemen hepsinde hastalık tekrar nüks etmekte, uygulanan tedaviye direnç gelişmektedir. AntiHER2 tedavilerden trastuzumab yaşam süresini %50 arttırmıştır. Ancak gene de tedavi altında hastalık ilerlerleyebilir. Bugünün stardart yaklaşımı, hastalık ilerlediği zaman, antiHER2 tedaviye devam edilmesidir; ya trastuzumaba devam edilip yanındaki ilaç değiştirilir, ya da yeni bir antiHER2 ilaçla birlikte kemoterapiye başlanır. Bu amaçla lapatinib adlı ilaç gündeme gelmiştir. HER2 onkogenini değişik yollardan bloke eden trastuzumab ve lapatinib birlikte kullanıldığında, tek başına lapatinib kullanımından daha başarılı olmaktadır.

Ağrılı metastaz bölgelerine ve beyin metastazlarına radyoterapi uygulanmaktadır. Uygun ağrı kesicilerle birlikte, belirgin olarak semptom kontrolu sağlanmaktadır. Ağrı, beslenme, psikolojik sorunlar gibi yaşam kalitesini etkileyen unsurlara başlangıç aşamasından başlayarak destek verilmesi şarttır.

Kanserli hastanın tedavi süresince, kilo almayacak şekilde ve dengeli beslenmesi çok önemlidir. Özellikle iyice yıkanmış, mümkünse kabukları soyulmuş taze meyve ve sebzelerin tüketilmesi önerilmektedir. Bu gıda maddelerinin mevsiminde kullanılması, hepimiz için geçerli bir öneridir. Dengeli beslenme deyince, protein, karbonhidrat ve yağların belli oranlarda alınması, mümkün olduğu kadar bitkisel yağların ve bitkisel proteinlerin tüketilmesi anlaşılmalıdır. Ayrıca, özellikle meme kanserinden korunmada, düzenli bedensel aktivitenin sağlanması ve spor yapılması önerilmektedir.

Günümüzde, moleküler onkolojideki gelişmelerin ışığı altında, görülme sıklığı artan meme kanserinin adjuvan tedavisinde oldukça önemli adımlar atılmıştır.  Hedefe yönelik tedavilerin ve yeni teknolojilerin gelişmesiyle beraber, meme kanserinin tedavisi çok daha başarılı olmaktadır. Ancak, metastaz yapmış bir meme kanserinin, kronik hastalıklar gibi ele alınmakta olduğunun, tedavinin süreklilik gerektirdiğinin de bilincinde olmak gerekmektedir.

Prof. Dr. Nil MOLİNAS MANDEL

Medikal Onkoloji Bölüm Başkanı

Amerikan Hastanesi