COVID-19 İMMÜN (KONVALESAN) PLAZMA TEDARİK VE KLİNİK KULLANIM REHBERİ

1. GİRİŞ

Coronavirus’lar (CoV), soğuk algınlığı gibi basit hastalıkların yanı sıra Orta Doğu Solunum Sendromu (MERS-CoV) ve Ağır Akut Solunum Sendromu (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS-CoV) gibi daha ciddi hastalıklara neden olabilen geniş bir virüs ailesidir.

Yeni Coronavirus (SARS-CoV-2), ilk olarak Çin’in Vuhan Eyaleti’nde Aralık 2019’un sonlarında, akut solunum yolu belirtileri (ateş, öksürük, nefes darlığı) gelişen bir grup hasta üzerinde yapılan araştırmalar sonucunda, 13 Ocak 2020’de tanımlanmış olan bir virüstür.

SARS-CoV-2 virüsünün etken olduğu bu hastalık, COVID-19 olarak tanımlanmıştır. İnsandan insana bulaşarak Vuhan başta olmak üzere Çin Halk Cumhuriyeti’nin diğer eyaletlerine ve diğer dünya ülkelerine hızla yayılmış olması nedeniyle, 30 Ocak 2020 tarihinde Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından Uluslararası Halk Sağlığı Acil Durum olarak ilan edilmiştir. Salgın tüm dünya için halk sağlığı tehdidi oluşturmaya devam etmektedir (1).

Salgının ortaya çıkmasından bu yana COVID-19 enfeksiyonunda ölüm oranı, 2012 MERSCoV salgınındaki kadar olmamakla beraber, oldukça yüksek seyretmektedir. Bu durum COVID-19 enfeksiyonunun patogenezinin tüm yönleri ile açıklanamamış olması ve aynı zamanda etkene yönelik antiviral tedavinin henüz geliştirilememiş olması ile ilişkilidir. Güncel tedavi uygulamaları ise sıklıkla destek tedaviler ve ikincil enfeksiyonlar ile komplikasyonları önlemeye yöneliktir. Bu kapsamda tarihsel deneyim ile desteklenen pasif bağışıklama kavramı tekrar gündeme gelmiştir. İyileşen kişilerden elde edilen plazma, serum veya immünglobulin konsantrelerinin uygulanmasının, COVID-19 enfeksiyonunun önlenmesinde veya tedavisinde etkili olabileceği düşünülmektedir. İmmün plazma kullanımı, 2009-2010 H1N1 influenza virüsü salgını, 2003 SARS-CoV-1 salgını ve 2012 MERS-CoV salgınında başarı ile uygulanmıştır. İmmün plazmaların aktif virüs enfeksiyonu nedeniyle hastanede yatan hastalara terapötik amaçla verilmesi “pasif bağışıklık transferi” olarak tanımlanabilir. Pasif bağ ış ıklık antikorları, hedef organların hasarını azaltabilir ve etkili patojenleri doğ rudan nö tralize edebilir.

DSÖ “Kan Mevzuat Düzenleyicileri Sürveyans Ağı” tarafından 28 Ocak 2020 tarihinde yayımlanan Mevcut Durum Bildirgesi’nde, daha önce MERS salgınında uygulandığı gibi, aşı ve/veya etkin anti-viral ilaçlara ulaşılamadığında, immün plazma, serum veya immünglobulin konsantrelerinin SARS-CoV-2 virüsü için de kullanılabileceği belirtilmiştir. Bununla ilgili olarak, yetkili otoritelerin immün plazma veya serumun toplanması için gerekli düzenlemeleri oluşturmaları gerekliliği vurgulanmıştır (2,3,4).

Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) 24 Mart 2020 tarihinde “COVID-19 Konvansiyonel Plazma Araştırması - Acil Durum” bildirgesi ile bir tavsiye kararı yayımlamıştır. Bu karar metninde, immün plazmanın 2009-2010 H1N1 influenza virüsü salgını, 2003 SARS-CoV-1 salgını ve 2012 MERS-CoV salgını dahil olmak üzere, diğer solunum yolu enfeksiyonları salgınlarında kullanıldığı hatırlatılarak, COVID-19'a karşı antikor içeren immün plazma kullanımının enfeksiyona karşı etkili olabileceği ifade edilmiştir (5). COVID-19 pandemisi ortaya çıktığından beri, bu hastalıktan korunmak ya da hastalığın tedavisinde kullanılmak üzere mevcut farmasötik ajanların denenmesi veya yenilerinin geliştirilmesi, aşı çalışmaları ve immün plazma gibi alternatif tedavi yöntemlerinin kullanılması gibi konularda yapılan bilimsel çalışmaların sayısı her geçen gün artmaktadır. İmmün plazmanın kullanımı ile ilgili kısıtlı sayıdaki çalışmada hastaların bu tedaviden yarar gördüğü bildirilmektedir (6,7,8,9).

Tüm bu bilimsel dayanaklar göz önüne alındığında; Ulusal ve Uluslararası Kan ve Kan Bileşenleri Mevzuatına ve evrensel standartlara uygun koşullarda toplanan ve saklanan immün (anti-SARS COV-2 antikoru içeren) plazmaların, klinisyenin isteği ve 3 uzmanın (Enfeksiyon Hastalıkları, Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım uzmanı) onayı ile aktif virüs enfeksiyonu nedeniyle hastanede yatan hastalara terapötik amaçla uygulanması konusunda bilimsel temellerin oluştuğu görülmektedir. Bu kılavuz, ülkemizde de etkisini gösteren COVID-19 pandemisinde ihtiyaç duyulan hastalarda kullanmak üzere, anti-SARS COV-2 antikoru içeren immün plazmanın hazırlanmasına ve klinik kullanımına yönelik olarak hazırlanmıştır.

2. COVID-19 İMMÜN PLAZMA BAĞIŞÇI ADAYLARININ SEÇİMİ İÇİN GEREKEN ŞARTLAR

Bu bölümde, COVID-19 tedavisinde kullanılacak plazmanın tedarik edileceği gönüllü aferez plazma bağışçılarının tanımı yapılmaktadır. Standart bağışçı seçimi kriterleri Ulusal Kan ve Kan Bileşenleri Hazırlama, Kullanım ve Kalite Güvencesi Rehberi ile Avrupa İlaç ve Sağlık Hizmetleri Kalite Direktörlüğü (EDQM) talimatları doğrultusunda yapılmaktadır. Bu kapsamda bağışçı seçim kriterleri arasında yer alan “geçirilmiş viral enfeksiyonda 28 günlük ret süresi”, COVID-19 İmmün Plazma bağışçıları için istisnai durum olup bu konuda aşağıda belirtilmiş olan kriterler geçerlidir. COVID-19 İmmün Plazma bağışçıları, ulusal mevzuata uygun olarak, tam kan bağışı için gereken koşulların yanı sıra aşağıda yer alan istisnai şartları da karşılıyor olmalıdırlar (10,11).

2.1 COVID-19 virüs enfeksiyonuna yakalanmış ve sonrasında iyileşmiş bireylerin bağışçı olabilmeleri için (12,13,14);

2.1.1. Tüm bağışçı adaylarının mutlaka COVID-19 enfeksiyonu tanısı aldığına dair laboratuvar test sonucu olmalıdır.

2.1.2. Bağışçı adayı, hastanede yatarak tedavi görmüş bir kişi ise en az 24 saat ara ile iki nazofarenks sürüntü örneğinin SARS-CoV-2 moleküler test sonuçları “NEGATİF” bulunmalı ve klinik olarak (öksürük, ateş, nefes darlığı, halsizlik vb.) iyileşmesinin üzerinden en az 14 gün geçmiş olmalıdır. En az 24 saat ara ile yapılmış iki “NEGATİF” moleküler test sonucu olmayan COVID-19 immün plazma bağışçıları için Madde 2.1.3 uygulanır.

2.1.3. COVID-19 tanısı almış ancak tedavi ve/veya karantina sürecini evde tamamlayan bağışçı adaylarının klinik olarak tam iyileşmesinin üzerinden en az 28 gün geçmiş ve bağış öncesinde nazofarenks sürüntü örneğinden çalışılmış SARS-CoV-2 moleküler test sonucu “NEGATİF” olmalıdır.

Bu kişilerin hastalık dönemine ait kayıtları eksiksiz, takip edilebilir ve dokümante edilebilir olmalıdır.

2.2 COVID-19 enfeksiyonu geçirmiş kişilerin, immün plazma bağışçısı olmaları gönüllülük esasına dayanır. Gönüllü COVID-19 immün plazma bağışçısı olabilmek için “Tam Kan Bağışı” için gereken şartların mevcut olması gerekliliği kapsamında;

2.2.1. Bağışçı adayının yasal mevzuata uygun olarak aferez bağışçısı olabilmesi için gerekli sorgulamanın yapılması; Kısa Fizik Muayene, Kan Bağışçısı Kayıt Formu, Kan Bağışçısı Sorgulama Formu, Aferez Bağışçısı Bilgilendirmiş Onam Formu’nun COVID-19 İmmün Plazma Bağışçı Ek Sorgulama Formu (Ek-1) ve COVID-19 İmmün Plazma Bağışçısı EK Bilgilendirme ve Onam Formu’nun (Ek-2) birlikte doldurulması ve değerlendirilmesi,

2.2.2. Bağışçı adaylarında, mikrobiyolojik tarama testlerinin (serolojik olarak HBsAg, anti-HCV, anti-HIV 1-2 ve anti-sifiliz Ab testleri ve yapılabiliyorsa HBV-DNA, HCV-RNA, HIV 1,2-RNA Nükleik Asit Amplifikasyon Tarama (NAT) testlerinin çalışılması gerekmektedir.

2.3 İmmün plazma bağışçıları tercihen erkeklerden, gebe kalmamış (doğum/düşük/kürtaj) kadınlardan ve kan transfüzyonu yapılmamış kişilerden seçilmelidir. Doğum ya da düşük yapmış kadınların ve kan transfüzyonu yapılmış kişilerin bağışçı olabilmeleri için HLA antikorları açısından taranmaları ve negatif olduklarının gösterilmesi gerekmektedir (13).

2.4 COVID-19 İmmün Plazma bağışçılarının antikor tarama (İndirekt Coombs) test sonucu negatif olmalıdır.

2.5 İmmün plazma bağışı, ilk bağışın yapıldığı tarih başlangıç tarihi olarak kabul edilmek kaydıyla, en az 7-10 günde bir olmak üzere bir ay içerisinde en fazla 3 kez yapılabilir. Bir bağışçıdan bir ay içerisinde en fazla 1800 ml plazma toplanabilir (15).

3. COVID-19 İMMÜN PLAZMA BAĞIŞÇILARI VE ÜRÜNE UYGULANACAK İŞLEMLER

3.1. Ulusal mevzuata uygun olarak; rutin yapılan enfeksiyon tarama (HBV, HCV, HIV ve Sifiliz) testleri negatif ve nasofarenks sürüntü örneğinden çalışılmış SARS-CoV-2 moleküler test sonuçları, yukarıda tanımlanan kriterlerde, “NEGATİF” olan bağışçılardan plazma toplanacaktır (14). Teknik imkanlar olanak verdiği takdirde (9,12,14)

3.2.1. Plazmalardan, anti-SARS-CoV-2 titreleri nötralizan antikor değeri 1:80 ve üzerinde olanların seçilmesi veya ELISA testi ile bu değere karşılık gelen eşik değer literatürde tanımlandıktan sonra, bu eşik değerin üzerinde antikor değeri olanların seçilmesi gerekmektedir (test yapılabilir hale gelene kadar, bu ölçüm yapılmadan alınan plazmalardan antikor titresi tayini için numune ayrılmalı ve dondurularak saklanmalıdır),

3.2.2. Transfüzyon güvenliğini mümkün olan en üst düzeye çıkarabilmek adına alınan plazmaların “Patojen İnaktivasyonu”na tabi tutulması önerilmektedir.

3.3. Plazma bağışı için aferez yöntemi seçilmelidir. Bağışçılardan bu kapsamda antikoagülan solüsyon miktarı göz ardı edilerek 200 ila 600 ml plazma toplanabilir. 200 ml’nin üzerinde bileşen toplanması halinde bileşenler, 200 ml’lik bölünmüş bileşen olarak ayrı ayrı etiketlenmeli.

3.4. Takip edilebilirlik açısından alınan plazma bileşenleri, ISBT kodlama sistemi kullanılarak, Türk Kızılay’dan provizyon alınarak etiketlenmiş (COVID-19 İmmün Plazma) olmalı ve izlenebilirlik açısından ulusal mevzuata uygun olarak şahit numuneler saklanmalıdır.

3.5. COVID-19 immün plazma, toplama işlemini takiben toplanan plazma 6 saat içerisinde dondurulmadan kullanılacak ise IŞINLANMALIDIR. Altı saat içerisinde kullanılmayacak olan bileşenler için “Kan Hizmet Birimleri İçin Ulusal Standartlar” rehberine uygun olarak aferez işleminin tamamlanmasından sonraki ilk 6 saat içinde dondurma işlemine başlanılmış olmalıdır.

4. COVID-19 İMMÜN PLAZMA KLİNİK KULLANIM

Bu tedavi yönteminin kullanılacağı hasta grubunu net olarak tanımlayacak kontrollü bir çalışma mevcut değildir. Ancak salgın sırasında Çinli bilim insanları (Duan ve arkadaşları) tarafından medRxiv web portalında yayımlanan ve takiben JAMA dergisinde Shen ve arkadaşları tarafından yayımlanan çalışmaları takiben, FDA tarafından yayımlanan deklarasyonda, aşağıda belirtilmiş olan kriterlere sahip hasta gruplarında tercihen 7-14 gün aralığında COVID-19 immün plazmanın kullanılması önerilmektedir (5,8,9). Bu tedavi yönteminin sitokin fırtınasının ön plana çıktığı semptomların başlamasından sonra kullanılması önerilmemektedir. Bu veriler dahilinde saptanmış olan ve uluslararası bilim camiasında kabul gören kriterlere, Türk bilim insanlarının da katkıları ile aşağıdaki immün plazma tedavi endikasyonları listesi oluşturulmuştur. Bu tedavi yöntemi, hastanın almakta olduğu ilaç tedavisi ve destek tedavisine ek olarak kullanılacaktır.

Kesin (moleküler laboratuvar test sonucu pozitif) veya kuvvetle olası (klinik/radyolojik bulgular + PCR bekleniyor) COVID-19 tanısı olan, 18 yaşın üzerindeki hastalarda ve hastalığın ilk 14 gününde semptomların başlamasından 7-10 gün sonra kullanılması uygundur. Bu hastalar yaşamsal risk taşıyan hastalar olup aşağıdaki kriterlerden en az birinin mevcut olması gereklidir.

Bu tedavinin planlandığı hastalarda, serum IgA düzeyi bakılarak normal olduğunun dokümante edilmesi gerekmektedir. IgA eksikliği olan hastalara bu tedavi uygulanamaz.

Bu yöntemin profilaktik olarak kullanımı ile ilgili bir veri ve öneri mevcut değildir.

4.1. COVID-19 İmmün (Konvalesan) Plazma Klinik Kullanım Kriterleri

4.1.1 BT bulgularının COVID-19 ile uyumlu olması ve 24-48 saat içinde akciğer infiltrasyonunda >%50 artış

4.1.2 Solunum sayısı > 30/dakika

4.1.3 PaO2 / FiO2 <300 mm Hg

4.1.4 5 litre/dakika ve ü stü nde nazal oksijen desteğine rağmen oksijen saturasyonu <%90

4.1.5 5 litre/dakika ve ü stü nde nazal oksijen desteğine rağmen parsiyel oksijen basıncı <70 mm Hg

4.1.6 Mekanik ventilasyon ihtiyacı

4.1.7 SOFA skorunda en az 2 puanlık artış

4.1.8 Vazopressör ihtiyacı

4.1.9 Hızlı klinik progresyon beklenen hastalar ile kötü prognostik parametreleri olan hastalar (ciddi lenfopeni; ciddi CRP yüksekliği, ESH, ferritin, LDH, D-dimer yüksekliği)

4.2. COVID-19 İmmün (Konvalesan) Plazma İstemi Hastayı COVID-19 immün plazma ile tedavi kararı enfeksiyon hastalıkları uzmanı, göğüs hastalıkları uzmanı ve yoğun bakım uzmanı olmak üzere 3 uzman onayı ile verilir. Tedavi ile ilgili COVID-19 İmmün Plazma Hasta Bilgilendirme ve Onamı (Ek-3) hastadan veya birinci derece yakınlarından alınır. Bu koşulun sağlanamadığı ve tedavinin aciliyet arz ettiği durumlarda yukarıda bahsi geçen her üç branşın da yer aldığı bir konsey kararı ile uygulama kararı verilebilir. İmmün plazma istemi, COVID-19 İMMÜN PLAZMA İSTEM FORMU (Ek-4) ile yapılır. Bu tedavinin uygulanacağı hastaların selektif İmmünglobülin A eksikliği olmaması gereklidir.

Bir hasta için önerilen minimum doz 200 mililitrelik COVID-19 immün plazma ünitesinden günde 1 adet, gerek görülürse 48 saat ara ile maksimum 3 doz (600 mililitre) şeklindedir.

Tedavi ile ilgili güncel veriler 200 mililitrelik tek dozun etkili olabileceğini göstermektedir.

Hastaya verilecek toplam doz ile ilgili karar hastayı takip eden hekimler tarafından, hastanın klinik ve laboratuvar bulgularına bakılarak verilecektir. Bu uygulamanın bilimsel temeli, kardiyopulmoner açıdan stabil olmayan bu hasta grubunda volüm yüklenmesini engellemektir (12).

Hastaya verilecek olan COVID-19 immun plazma ile hastanın ABO kan grubu uyumlu olmalıdır (AB kan grubu plazma transfüzyonunda genel vericidir). Rh kan grubu göz ardı edilebilir.

5. EKLER

5.1. EK-1 : COVID-19 İMMÜN PLAZMA BAĞIŞÇISI EK SORGULAMA FORMU

5.2. EK-2 : COVID-19 İMMÜN PLAZMA BAĞIŞÇISI BİLGİLENDİRME VE ONAM FORMU

5.3. EK-3 : COVID-19 İMMÜN PLAZMA İSTEM FORMU

5.4. EK-4 : COVID -19 İMMÜN PLAZMA HASTA BİLGİLENDİRME VE ONAM FORMU

COVID-19 İmmün (Konvalesan) Plazma Tedarik Ve Klinik Kullanım Rehberi için tıklayınız

Sağlık Aktüel - www.saglikaktuel.com

YASAL UYARI: Yayınlanan köşe yazısı/haberin tüm hakları Sağlık Aktüel’e (www.saglikaktuel.com) aittir.  www.saglikaktuel.com biçiminde aktif bağlantı kurulabilir, açık kaynak gösterilmek kaydıyla içerik kullanılabilir. Açık kaynak göstermeden yapılan alıntılar için yasal işlem uygulanacaktır.